Двайсет години след последния филм от поредицата Рамбо, Джон Рамбо (Силвестър Сталоун) отново е в северен Тайланд, където управлява корабче по река Салуин, близо до тайландско-бирманската граница (с Майнмар), където тече най-дългата гражданска война - конфликтът между бирманците и бунтовниците от етническите малцинстваКарен продължава вече 60-та година.Но Рамбо, който живее просто и усамотено в планините и се занимава само с лов и продажба на риба и отровни змии, отдавна е отказал да се бие, независимо от това, че медици, наемници и бунтовници минават често през опустошения от войната район.
Всичко това се променя, когато една група мисионери-защитници на човешките права потърсва "американския-водач по реката". Сара (Джули Бенц) и Майкъл Бенет (Пол Шули) откриват Рамбо и му обясняват, че властите на Бирма са минали пътя към бежанските лагери и са го направили твърде опасен.Молбата им е да ги преведе по реката Салоуин, за да могат да доставят медикаменти и храна за племето Карен.Рамбо първоначално отказва да навлиза в Бирма, но в крайна сметка тръгва с тях и ги оставя край лагерите.След по-малко от две седмици, пасторът Артър Марш (Кен Хауърд) открива Рамбо и му съобщава, че медиците мисионери не са се върнали и посолствата им не виждат начин да се свържат с тях.Въпреки че американската армия го е превърнала в смъртоносен супер войник във Виетнам, десетилетия по-късно неохотата на Рамбо да става част от това насилие е очевидна, а белезите му, макар и избледнели, все още си личат.Независимо от всичко, самотният воин знае какво трябва да направи...